玫瑰痤瘡的預(yù)防及外用藥治療
大家好，我是叢林醫(yī)生。今天給大家介紹一下玫瑰痤瘡（酒渣鼻）的預(yù)防措施及外用藥物治療。內(nèi)容比較專(zhuān)業(yè)，適合醫(yī)生學(xué)習(xí)，患者如看不懂可以留言咨詢(xún)。
預(yù)防措施首先要規(guī)避玫瑰痤瘡的觸發(fā)因素并進(jìn)行適當(dāng)?shù)钠つw護(hù)理，如使用防曬霜和保濕劑，這對(duì)于治療和預(yù)防玫瑰痤瘡是非常重要的。藥物治療包括局部外用藥及全身用藥，理想的藥物選擇取決于每位患者的癥狀和嚴(yán)重程度。玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型的建立，為控制這種慢性皮膚病的預(yù)防和治療提供了新思路。對(duì)于玫瑰痤瘡的控制，必須要減少環(huán)境因素對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激發(fā)。預(yù)防措施包括：有效的防御紫外線(xiàn)，避免長(zhǎng)時(shí)間的陽(yáng)光照射，避免熱飲及過(guò)冷過(guò)熱的環(huán)境，充足的皮膚保濕以改善皮膚屏障功能，避免皮膚刺激物如乳酸、化學(xué)剝脫劑或強(qiáng)力清潔劑，限制辛辣飲食，減少酒精攝入，尤其是紅酒，避免過(guò)度運(yùn)動(dòng)。在藥物治療前，醫(yī)生應(yīng)強(qiáng)調(diào)這些可以減輕玫瑰痤瘡發(fā)疹癥狀的預(yù)防措施。
外用藥
甲硝唑
甲硝唑外用制劑是一種有效治療玫瑰痤瘡的硝基咪唑類(lèi)藥物。這是第一個(gè)被批準(zhǔn)單獨(dú)治療玫瑰痤瘡的局部外用藥物，至今仍然是治療玫瑰痤瘡不可或缺的藥物。濃度有0.75%和1%，劑型有乳膏、凝膠和洗劑，用法為每日一到兩次外涂于患處。通過(guò)減少活性氧產(chǎn)物的生成和清除活性氧而達(dá)到抗炎作用。活性氧是一種可以激活促炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子κB和NLRP3炎癥體的高反應(yīng)性介質(zhì)?；钚匝醯漠a(chǎn)生總是伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，并且是未折疊蛋白反應(yīng)中蛋白質(zhì)重折疊所必需。在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡中，中性粒細(xì)胞是活性氧產(chǎn)物的豐富來(lái)源，甲硝唑可以清除活性氧產(chǎn)物。抗氧化劑通過(guò)抑制Ca2+的釋放，阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而淬滅紫外線(xiàn)照射后人角質(zhì)形成細(xì)胞生成的活性氧。甲硝唑就是通過(guò)拮抗活性氧信號(hào)、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)來(lái)治療玫瑰痤瘡的。甲硝唑引起變應(yīng)性接觸性皮炎的報(bào)道罕見(jiàn)。
壬二酸
壬二酸(azelicacid，AzA)是一種C9-二羧酸，通過(guò)抗炎作用治療玫瑰痤瘡。15%凝膠或20%乳膏可用于玫瑰痤瘡的局部治療，每日2次。對(duì)于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，每日2次使用15%壬二酸凝膠與每日1次使用1%甲硝唑具有相同的治療效果。壬二酸可直接抑制體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞的激肽釋放酶5(KLK5) ，并抑制小鼠皮膚中表達(dá)KLK5、Toll樣受體2(TLR2)和抗菌肽(CAMP)。玫瑰痤瘡患者接受壬二酸凝膠治療后，cAMP和KLK5 mRNA明顯減少，壬二酸降低了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器TLR2的表達(dá)，減弱了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激效應(yīng)劑CAMP和KLK5的表達(dá)，而CAMP和KLK5是形成具有生物活性的促炎癥肽LL-37所必需。壬二酸能顯著降低中性粒細(xì)胞所產(chǎn)生的活性氧。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，壬二酸可能通過(guò)減輕玫瑰痤瘡皮膚中增強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)，從而達(dá)到臨床治療玫瑰痤瘡的療效(見(jiàn)下圖)。
壬二酸引起的皮膚刺激反應(yīng)在治療的起始階段并不少見(jiàn)。但使用 15%壬二酸凝膠大約2周后，通過(guò)測(cè)量經(jīng)表皮水分丟失及角質(zhì)層含水量，并未發(fā)現(xiàn)皮膚屏障受損。
伊維菌素
經(jīng)歐洲有關(guān)部門(mén)和美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1%伊維菌素乳膏可每日1次外用治療炎癥性丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。這種治療是基于蠕形螨寄生參與玫瑰痤瘡的發(fā)病的假說(shuō)。伊維菌素屬于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)阿維菌素衍生物，具有抗炎以及廣譜抗寄生蟲(chóng)活性。每日1次外用1%伊維菌素乳膏，較每日兩次外用0.75%甲硝唑乳膏效果要好，但與高濃度的甲硝唑乳膏（1%或2%）的療效相比尚不清楚。治療6周和12周后，蠕形螨的平均密度明顯降低。這種情況在炎癥改善后使用其他非殺螨制劑也有觀察到。伊維菌素能降低LL-37和IL-8的表達(dá)，抑制維生素D衍生物骨化三醇在正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中cAMP和KLK 5基因的表達(dá)。伊維菌素抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激酶p38的活化以及繼而被活化的促炎癥轉(zhuǎn)錄因子NFκB，從而抑制cAMP基因的表達(dá)和LL-37的生成。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮膚灼熱感、瘙癢、皮膚干燥及皮膚刺激感，這可能與玫瑰痤瘡的表皮屏障功能損傷有關(guān)。
注：伊維菌素國(guó)內(nèi)沒(méi)有臨床可用的產(chǎn)品，只有獸藥用于農(nóng)業(yè)。
溴莫尼定和羥甲唑啉
2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了0.33%溴莫尼定凝膠外用制劑，用于治療玫瑰痤瘡面部持續(xù)性紅斑。酒石酸溴莫尼定是一種高選擇性的具有血管收縮活性的α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。α-2受體位于神經(jīng)末梢突觸前膜，及血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞壁內(nèi)的突觸后膜。暫時(shí)性或持續(xù)性面部紅斑是玫瑰痤瘡所有皮膚亞型最常見(jiàn)的主要特征。丘疹或膿皰的周?chē)t斑是基于炎癥浸潤(rùn)引起的持續(xù)血管擴(kuò)張和血漿外滲。玫瑰痤瘡紅斑被認(rèn)為是皮膚血管舒縮活動(dòng)異常所致。1-磷酸鞘氨醇，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中產(chǎn)生，能誘導(dǎo)α-1b腎上腺素能受體內(nèi)化、脫敏，從而促進(jìn)血管舒張。TRPV1通道在玫瑰痤瘡中上調(diào)并促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)抗α腎上腺素能受體介導(dǎo)的血管收縮作用而使血管舒張。α-2腎上腺素能受體抑制傷害性感受器的突觸前膜TRPV1通道。在Balb/c小鼠實(shí)驗(yàn)中，外用溴莫尼定凝膠后，LL-37誘導(dǎo)的皮膚炎癥得到了改善。這與炎癥細(xì)胞的明顯減少有關(guān)，尤其是含有肥大細(xì)胞酶的肥大細(xì)胞。
0.33%溴莫尼定凝膠，每日1次外用，可以快速控制患者的面部紅斑 (在數(shù)小時(shí)內(nèi))，并可顯著地改善玫瑰痤瘡患者的持久性面部紅斑。一項(xiàng)隨機(jī)、載體對(duì)照的研究顯示，聯(lián)合使用1%伊維菌素乳膏和0.33%溴莫尼定凝膠治療中、重度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡合并持久性紅斑，發(fā)現(xiàn)紅斑和炎癥皮損明顯減少，說(shuō)明聯(lián)合治療有相加作用。
約10-20%的患者使用0.33%溴莫尼定凝膠后面部紅斑出現(xiàn)可逆性加重，通常表現(xiàn)為用藥后不久出現(xiàn)反常性紅斑，或在最終失去藥效（快速抗藥反應(yīng)）或停藥后出現(xiàn)反彈性紅斑。曾有變應(yīng)性接觸性皮炎的病例報(bào)告。
注：國(guó)內(nèi)無(wú)溴莫尼定藥膏，但有溴莫尼定滴眼液，治療玫瑰痤瘡也有一定療效。
1%鹽酸羥甲唑啉乳膏是FDA批準(zhǔn)用于治療成人玫瑰痤瘡的新型外用藥。是一種α-1a激動(dòng)劑，通過(guò)收縮血管減輕紅斑。作用于交感神經(jīng)和血管壁之間的突觸連接部位來(lái)維持血管張力。α-1受體位于血管平滑肌突觸后膜區(qū)域，最近的研究表明，羥甲唑啉在安全性和有效性上與溴莫尼定相似，1%羥甲唑啉乳膏的臨床試驗(yàn)表明，盡管羥甲唑啉上市后的臨床經(jīng)驗(yàn)仍然有限，但出現(xiàn)面部紅斑加重或反彈的風(fēng)險(xiǎn)低到可以忽略。關(guān)于羥甲唑啉的長(zhǎng)期和直接比較研究是必要的，以明確其在治療玫瑰痤瘡中的地位。總之，使用這些局部神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物可以使持續(xù)性紅斑患者受益，但對(duì)于面部潮紅(陣發(fā)性可逆性紅斑)或丘疹膿皰期的治療效果，其使用頻率(持續(xù)或定期)和使用療程以及長(zhǎng)期療效仍不明確。阿奇霉素和環(huán)孢素外用制劑
玫瑰痤瘡是一種面部玫瑰痤瘡常見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為瞼緣炎和干眼癥。目前的治療方法包括人工淚液、眼瞼清潔和口服多西環(huán)素。阿奇霉素滴眼液（1.0%和1.5%）已經(jīng)成功用于眼部玫瑰痤瘡的抗炎治療。白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 mRNA在治療過(guò)程中被抑制，但在阿奇霉素停藥4周后恢復(fù)到治療前水平。外用1%阿奇霉素抑制了促炎介質(zhì)的表達(dá)，恢復(fù)了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1），繼而促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化，同時(shí)抑制Th17細(xì)胞的極化。
對(duì)38例患者長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的初步研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用0.05%環(huán)孢素A乳膏治療眼部玫瑰痤瘡的療效優(yōu)于口服多西環(huán)素。長(zhǎng)期安全性尚不清楚，比如感染風(fēng)險(xiǎn)，與蠕形螨瞼緣炎并發(fā)或誘發(fā)蠕形螨瞼緣炎等。
注：國(guó)內(nèi)無(wú)阿奇霉素滴眼液；國(guó)內(nèi)外目前均無(wú)環(huán)孢素乳膏上市。文中所提的0.05%環(huán)孢素A乳膏為實(shí)驗(yàn)用，未商品化。
本文摘譯自
Plewig and Kligman’s Acne and Rosacea Fourth Edition，
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